摘要：
吻合口瘘是食管切除术后最严重的并发症之一，与术后发病率和死亡率增加有关。吻合口瘘的许多方面仍然存在争议。本综述的目的是对近期有关吻合口瘘的定义和分类、危险因素、新的诊断方式以及治疗和预防食管切除术后吻合口瘘的新兴治疗方案的最新文献进行前沿概述。
背景介绍：
对于局部晚期食管癌患者，根治性食管癌切除术是治愈的最佳机会。吻合口瘘(anastomoticleakage,AL)是最严重的并发症之一，会导致严重的发病率、住院时间延长、医疗资源的大量使用以及死亡风险的增加。从长远来看，AL与较差的生活质量、增加的癌症复发率以及较短的远期生存有关。AL的发病率为11.4%至21.2%，相关死亡率为7.2%至35%。尽管研究工作不断增加，但关于吻合口瘘的病因、病理乃至临床决策方面仍有诸多争议，缺乏明确共识。
AL的定义：
食管切除术后AL的明确定义长期以来一直是一个讨论的问题。在其分级方面，也有多种版本，详见下表：
危险因素：
识别AL的危险因素对于预防和治疗以及术前和术后优化至关重要。几种合并症、新辅助治疗的使用、吻合位置、手术技术和围手术期监测技术和治疗是AL发展最重要和最具争议的风险因素。一些风险因素是可以改变的，因此可以就此为患者量身定制术前、围术期和术后策略。然而，其中哪些对AL的发展起决定性作用则尚未达成全面一致，导致目前还没有用于标准化术前风险评估的可靠预测模型和工具。
合并症：
解剖和生理因素，包括缺乏食管浆膜的食管内在解剖和胸腔内的负压，可能导致AL的发展。大量合并症，例如术前营养不良（白蛋白3.0g/dL）、肥胖（体重指数[BMI]30kg/m2）或体重不足的患者（BMI18.5kg/m2）、心力衰竭、高血压、糖尿病、肾功能不全、类固醇和烟草使用与增加的AL率显着相关。主动脉和供应胃管的动脉的动脉粥样硬化钙化已被确定为颈部和胸腔内AL的新兴危险因素。钙化评分系统可能有助于选择患者，从而更早地诊断出这种潜在的致命并发症。
新辅助治疗：
关于新辅助放化疗的范围和剂量对AL发生的影响的证据是相互矛盾的，特别是关于胃底（胃管重建中使用的吻合区域）的“安全”剂量辐射。在平均辐射剂量为24.2Gy的颈部吻合术中未观察到显着相关性，而超过31Gy的剂量似乎会增加AL的发生率。相比之下，一项大型欧洲多中心研究报告称，高达45Gy的辐射对AL率没有影响，Nederlof也证实了这一点，平均为41.1Gy。但无论AL的发生率如何，上纵隔的照射都与更严重的并发症有关。
吻合位置
与胸腔内位置相比，颈部吻合术的吻合口瘘风险高出五倍。主要原因包括需要更长的管状胃，更可能位于胃底（血管分布更少），以及颈胸交界处较高的张力和压缩力。颈部较高的AL风险也可能受此手术适应症的影响（更多近端肿瘤和/或淋巴结转移、更高的辐射野和更广泛的切除范围）。然而，尽管颈部吻合口瘘可能导致喉返神经麻痹、伤口感染和住院时间延长，但不影响死亡率。
手术技巧
与开放手术相比，微创食管切除术（腹腔镜和胸腔镜）或混合方法（腹腔镜和开胸术）已被引入，以最大限度地减少手术创伤并减少围手术期并发症（特别是肺部感染）。大多数研究表明，开放技术与微创或混合技术之间的AL发生率没有差异。如果显示更高的AL率，这很可能是由熟练度增益曲线相关的发病率来解释的，因为微创方法是一种技术上具有挑战性的过程，需要长时间和充分的培训。独立于手术方法，技术预防措施通常被认为是降低AL风险的重要方面，例如避免过度牵引、压缩或扭曲，以及机械吻合中不正确的缝合线数或吻合圈不完整。网膜成形术似乎是防止吻合口瘘的重要外科手术，无论是在颈部和胸腔内吻合术中，还是在手动和机械吻合术中。大网膜会与下面的组织形成粘连，定位潜在的炎症并密封微观吻合口瘘。
（郑医生查了一下，所谓网膜成形术就是带着部分网膜拉到颈部，背后的理论基础就是可能可以在早期瘘阶段，网膜填塞减轻炎症，促进愈合；但是其实本人所在团队曾经也用此方法连续做过3例食管癌手术，效果与文献描述大相径庭，不知道有没有用过此技术的战友一起分享一下经验心得）
吻合技术
哪种最常用的食管吻合技术吻合口瘘最低仍然存在争议。在手工缝制方法中，单层连续缝合吻合是最常用的技术，尽管一些研究表明两层吻合发生瘘的机会较低。此外，与端侧吻合相比，端端吻合术的发生吻合口瘘的机率似乎较低，尤其是在颈部吻合患者中。手吻和器械吻合的技术孰优孰劣目前仍无共识。圆形装订（25和29毫米）、线性装订和手工缝制技术的比较也出现了类似的AL率。从目前的研究数据来看，吻合技术的差异并不会影响AL率。
灌注不足
准确监测围手术期状况对AL的发展有重大影响。特别是，血液动力学管理对于通过防止管状胃中氧张力(pO2)的降低（导致吻合口瘘的主要原因）来维持吻合口的足够灌注至关重要。
管状胃尖端缺血，定义为管胃灌注不足，是导致食管胃AL的主要因素之一。缺血的病因很复杂，但主要是由于孤立的右胃网膜动脉无法确保整个导管有足够的血液供应。尽管外科技术和手术程序有了显着改进，但与灌注相关的并发症（如缺血和坏死）仍然相当高，从2.5%到20%不等。管胃完全坏死是一种罕见但具有破坏性的并发症，发生在不到3%的食管切除术中。
诊断：
截至目前，我们仍然缺乏对AL诊断过程的总体共识，特别是关于诊断策略的时间和选择。以下段落总结了AL诊断的一般程序，包括临床体征和生化分析的评估，例如血液和引流液测试、诊断成像工具的支持以及常用的诊断过程。
临床表现：
吻合口瘘的临床表现范围从无体征到暴发性败血症。许多因素会影响临床表现，例如吻合口的位置、缺损的大小、排出积液的能力以及泄漏的控制。常见的初始临床AL体征包括发烧和伤口脓肿（在颈部吻合术的情况下）；然而，有时吻合口缺损的第一个指标可能只是心动过速，通常表现为心房颤动（郑医生处理过的吻合口瘘，有不少就是以房颤为初始表现）。
沿颈部切口出现红斑或硬结，在颈部吻合口瘘中可以看到明显的唾液型液体、脓液或从伤口流出的空气。在某些情况下，这种感染可以下降到胸腔并产生纵隔脓肿、胸膜肺气肿、具有胸腔内病灶的败血症和气管食管瘘。这些表现在经胸食管切除术后比经裂孔入路后更常见，尽管两个吻合口均位于颈部。这可以通过胸膜解剖的差异来解释。在经胸食管切除术中，胸腔入口被广泛解剖，而在经食管裂孔切除术中，壁层胸膜在上纵隔中保持完整，只有食管被剥离。这可以有效地限制任何感染过程并防止扩散到胸膜腔。此外，胸腔负压可能会促进吻合口瘘扩散到胸部，特别是在经胸方法中。胸腔漏的临床症状可能从胸痛和呼吸困难到支气管肺炎、纵隔炎和呼吸衰竭不等。败血症可进展为多器官衰竭。其他迹象包括引流管中存在唾液或胃内容物（如果存在）和持续咳嗽，尤其是在吞咽时。
生化分析：
除了临床症状外，一些测试可能会引起泄漏的怀疑。高水平的血液炎症生物标志物（C反应蛋白(CRP)、降钙素原和白细胞计数）是AL的首要指标之一。C反应蛋白含量似乎是最有用的测试，无论是在颈部吻合术还是胸腔吻合术中。术后第3天(POD)3的CRP值约为17mg/dL，已被确定为吻合口瘘发展的重要诊断临界值。测量引流淀粉酶水平是另一个有用的早期诊断工具。外排液中淀粉酶含量高是唾液污染的标志，因此表明有吻合口瘘。在POD4的文献中，用于指示可能的AL的引流淀粉酶水平的临界值从到UI/L不等。引流淀粉酶值对于颈部和胸腔内吻合术是否具有相当的准确性尚未完全阐明。
（关于这个，郑医生所在中心尚未开展相关工作，不知其他胸外科同仁如何看待？）
诊断成像：
有几种诊断方式可用于AL检测，包括造影剂吞咽检查（食管造影）、计算机断层扫描(CT)和内窥镜检查。
上消化道造影（GI）
食管造影是一种经济有效且相对安全的评估吻合口完整性的方法，可提供有关替代导管的轮廓和排空以及幽门通畅性的信息。它在AL检测中具有很高的特异性，表现为造影剂从吻合口或胸腔内胃渗入纵隔，但它容易出现假阴性检测结果。文献中的敏感性差异很大，范围在33%到52%之间，尤其是在颈部吻合术中的结果很差。其他缺点包括过度依赖造影医生的专业解释以及造影剂本身可能导致的损害。
CT扫描
CT扫描是一种无创、使用安全且广泛可用的检查吻合口瘘的技术。它有一些固有的优势，包括在一次检查中同时显示颈部、胸部和腹部；适用于术后活动受限的患者或危重患者；以及涵盖更广泛诊断的可能性（例如肺部并发症、脓肿、胸腔积液、气胸或肺部异常）。这种诊断方式的关键点是对与吻合口瘘相关的放射学发现缺乏共识和客观标准，导致准确性低且多变.CT扫描的吻合口瘘诊断是通过观察纵隔中游离或包含的管腔外气体、液体和/或造影剂或通过观察食管壁缺损来支持的。
（郑医生所在团队，一般习惯先做造影，再做CT；这样一方面评估瘘，一方面评估胸腔内情况，而且造影剂外渗经CT再次确诊会可以有效区别如误吸导致的假阳性可能）
然而，吻合口附近纵隔空气的存在并不是特异性的，因为在不存在AL的情况下，在食管切除术后经常可以看到这种情况。造影剂的口服给药提高了CT灵敏度，尽管如前所述，这会导致与吸入相关的并发症。在基于CT的风险评分中结合不同的、易于识别的CT发现（例如纵隔积液和空气、吻合口壁不连续性和瘘管）似乎可以提高诊断准确性。最近，有人提出了一种基于气泡数量（即吻合口周围和纵隔空间大于2mm的空气密度）计数的新筛查方法，以提高CT灵敏度。但还要进一步研究来验证这种方法是否可以有效地改善诊断。
内窥镜
上消化道内窥镜检查是一种安全且有用的方法，可在同一检查中诊断和治疗可能的吻合口瘘。正如几项临床模型研究所证明的那样，由于内窥镜检查产生的操作腔内压力不会造成吻合中断的风险。内窥镜检查是一种可靠的诊断方式，因为特异性和敏感性几乎可以达到95%，尽管颈部吻合术的诊断价值似乎较低（敏感性为56%）。但它有许多优点：能够提供有关胃管活力的信息并识别其是否有缺损；ICU插管患者也可执行；避免口服造影剂而造成的二次损害。但术后短期内窥镜的进行往往需要经验丰富的医生才能安全进行，除此之外，还有一个重要限制，即无法观察吻合口周围环境（例如胸腔积液/积液、纵隔积液与主动脉和气管的关系等）。此外，病房里的患者需要镇静才能接受这项检查。因此，他们通常需要被转移到ICU并临时插管，伴随着呼吸系统并发症的相关风险。
（郑医生所在团队，极少在术后短时间内开展内窥镜检查，主要顾虑在于担心有创检查导致张力过大，诱发吻合口瘘，即便已经有研究提示其大抵为安全的检查）
总之，每种诊断方式都有其优缺点。通常首选CT扫描作为一级检查，而内窥镜检查通常作为二级检查进行，以确认不确定的CT诊断并可能开始治疗。尽管与其他诊断方式相比灵敏度较低，但上消化道造影仍在临床实践中使用，但逐渐被其他方式取代。CT扫描和内窥镜检查的组合正在成为诊断AL的金标准，因为可以检查粘膜完整性和吻合口周围的情况。
诊断时机：
早期及时诊断吻合口瘘对于避免潜在的致命并发症、减少住院时间和临床负担至关重要。延迟诊断会对患者的预后产生负面影响。影像学检查达到早期诊断的时间是一个持续争论的话题，因为AL的表现时期可能有很大差异。常用的评估手段，多基于术后过程中患者的临床观察，辅以血液炎症指数的监测，而影像学检查仅用于显示AL临床症状和/或高于正常范围的生化测试的患者。但近年来这种方法受到了一些批评，因为有效性取决于可能延迟诊断的许多因素，包括已经出现了的临床表现和外科医生的经验。多项研究对在食管切除术后引入常规影像学以实现对无症状患者的早期诊断提出质疑。内窥镜检查一直是主要建议的工具，因为它允许直接AL可视化和评估粘膜变性（缺血、坏死）作为吻合口瘘发展的早期预测指标。
只有少数研究评估了CT扫描或食管造影术为此目的的有效性。常规方法的主要问题源于AL发展的不可预测性，因此难以确定诊断时间的精确范围。如果在POD7和14之间进行常规内窥镜检查似乎具有很高的预测价值；然而，一些患者在POD5之前出现吻合口瘘。有日本学者基于对近端胃移植物中粘膜颜色变化的评估，建议非常早和重复的内窥镜检查（POD1和3）。相比之下，其他研究报告称常规影像学检查没有任何益处，因为它导致仅在少数情况下的治疗方案改变。
（在郑医生认知范围内，未见国内哪个食管外科医生将胃镜作为术后评价吻合口瘘的首选方法）
针对围术期灌注不足的问题
术中输液和使用血管加压药需要特别小心。虽然越来越多地推荐限制性液体管理以避免术后肺部和吻合口并发症，但过度限制液体也会导致低血压和吻合口裂开。
针对胃底灌注不足的问题
术中实时监测导管灌注状态，最终检测早期导管缺血（仍然可逆），对于根据血管模式选择最佳吻合部位至关重要。在管状胃重建失败的情况下，应采用改用空肠或结肠转位的替代策略。已经提出了多种分析或生化方法来评估组织灌注，主要包括常规血管造影、跨粘膜氧饱和度测量和术中食管胃十二指肠镜检查，但它们都没有被广泛接受。
还开发了不同的光学技术来评估术中灌注（血流的实时高分辨率成像），例如激光多普勒血流测量、荧光成像、近红外光谱、激光散斑对比成像、光学相干断层扫描(OCT)和侧流暗场显微镜(SDF)。但它们都不能结合理想技术的所有特征，例如易于执行、非接触式、宽视野、深度分辨成像和定量结果。荧光成像（也称为吲哚菁绿荧光血管造影）是目前使用最多的，因为该技术易于执行、非接触式且具有宽视野。基于静脉注射吲哚菁绿（ICG，一种荧光分子）和近红外相机的荧光成像具有多种优势，包括微血管网络的评估和区域器官灌注的宏观视图；ICG的血浆半衰期短，允许在同一操作期间多次重新给药；并且容易通过胆汁排泄消除，因此可用于慢性肾病患者。但它的主要缺点是无法直接测量灌注（例如毫升/分钟/克），而只能通过技术衍生参数进行评估。事实上，荧光强度与不同的定性结果相关，包括微循环、血流和路线。此外，胃管转折点与吻合口的距离与吻合口瘘风险增加相关（距离越长，风险越高）。此外，从右胃网膜动脉根部的初始ICG增强到胃管尖端的时间已被用作灌注估计值，导致90秒规则的提议（即90s内能否灌注至胃底乏血管区，如不能则评判胃底缺血）。然而，以上这些数据主观性较大，难以广泛地标准化而开展。
针对缺血的预处理
Urschel提出了缺血预处理，目的是改善胃底组织灌注以防止隐匿性缺血，包括在计划手术前几天到一周闭塞除了胃网膜右动脉以外的大部分或所有动脉，以促进胃体耐受乏氧并诱导机体代偿。可以通过术前动脉栓塞术或腹腔镜结扎术实现断流术。
（这个观点很有趣，但郑医生从未尝试过）
尽管一些积极的结果报告了AL的减少，但关于缺血预处理功效的临床证据仍然存在很大的矛盾。从目前数据来看，胃预处理似乎不会降低食管切除术后的总体AL率，但似乎会影响吻合口瘘的严重程度。这可能是由于导管对缺血的抵抗力增加，而不是由于新血管形成导致灌注的改善。缺血预处理仍然是一个活跃的研究领域，特别是关于其在预防吻合口瘘方面的确切作用。
吻合口瘘管理
AL临床表现多样化，因此对应处理方法也尚未标准化。管理策略的基本原则是吻合口缺损的闭合或覆盖、渗漏控制和积液的引流。然而，某种治疗策略的选择主要取决于渗漏的位置和大小、症状的严重程度、导管缺血或坏死的存在以及手术后出现的时间。这些因素的优先级没有明确定义，根据研究或中心的不同，它们在治疗中的排名可能不同。管理策略从早期算法演变而来，优先考虑症状的严重程度、吻合位置或吻合口瘘大小，即使在缺乏共识指南的情况下，策略也逐渐从激进的手术转向更保守的方法，同时越来越多地采用内窥镜干预措施。目前的主流观念中，普遍同意对无症状或轻微症状的吻合口瘘使用保守治疗，对早期吻合口瘘和/或严重脓*症患者进行手术，对所有其他病例使用内窥镜技术。
然而，手术实践之间存在显着的差异，针对最小症状的吻合口瘘的积极手术治疗和针对胃管坏死的保守治疗之间存在治疗差异。在下一节中，提供了不同管理方法的概述，特别